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中華民國糖尿病學會2018 糖尿病臨床照護指引

參考資料~ 台大醫院 內分泌科 檢驗部  腸泌素在第二型糖尿病治療的角色 http://www.tsim.org.tw/journal/jour22-6/03.PDF 

若單一治療未達控制目標時,加上不同機轉的抗糖尿病藥,並評估心腎共病, 兩種藥物仍未達標, 再加上第三種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1‐RA 不建議合併)

優點 缺點
metformin 減輕體重及保護心臟血管, 不會引起低血糖

9.6%患者嚴重腹瀉,

腎功能不良易乳酸中毒

Sulfonylurea 便宜 引起低血糖及體重增加
meglitinide 引起低血糖及體重增加
Glitazone 不會造成低血糖, 可保護腎功能 體重增加、心臟機能衰竭及骨質密度減少
DPP-4抑制劑 不會腹瀉, 不會低血糖, 不會體重增加
血壓降低、低密度膽固醇及三酸甘油降低、高密度膽固醇增加

長效型GLP1RA
exenatide

liraglutide

比較不會引起低血糖

可減少體重

血壓降低、低密度膽固醇及三酸甘油降低、高密度膽固醇增加

噁心
SGLT-2i 排糖,排鈉, 降血壓, 保護心血管, 減少腎病變, 稍微減重, 低血糖機率較低 DKA, UTI, 骨折, 截肢, 脫水

目前美國FDA核准的SGLT-2抑制劑有四種, 也取得台灣衛生福利部的藥品許可證
Canagliflozin
Dapagliflozin 
Empagliflozin
Ertugliflozin

GLP1-RA可分為長效短效兩類

短效型 GLP1‐RA 製劑
• 如 exenatide,作用時間短,需一日注射二次
• Exenatide: 重度腎功能不全與末期腎病不建議使用
長效型 GLP1‐RA 製劑
• Liraglutide, Bydureon (exenatide的微球型長效懸液注射劑)及 dulaglutide:

• 每天或每週注射一次 (Bydureon 每周一次)
• 腎功能不全患者:

• • Liraglutide與dulaglutide: 無需調整劑量
• • Bydureon:重度腎功能不全與末期腎病不建議使用

 

 

藥物 降血糖效果 有心血管疾病 體重 低血糖 副作用 肝功能異常血壓 腎功能異常 禁忌 最大療效
Metformin 稍微下降 腸胃不適,乳酸中毒 eGFR 30-45 減量 eGFR <30, 80歲以上初次使用
Pioglitazone 降低 16% MACE 增加 體液滯留, 水腫, CHF, 骨折 ALT>2.5倍不要用 肝功能異常,嚴重心衰竭 6-8周達到
SGLT2i 中等 有,可降血壓,減少CKD 下降 DKA, UTI, 骨折, 截肢, 脫水
GLP1‐RA 有,減少CKD 下降 腸胃不適 Exenatide不建議
AGI 中等 減少49% 稍降 腸胃不適
Glinide 增加 腸胃不適
Basal insulin 最佳 中立 增加 低血糖
DPP4i 中等 不影響 少見, 鼻咽炎, UTI, 急性胰臟炎

vildagliptin須注意

需減量, 除 linagliptin 

 


 

當合併口服抗糖尿病藥與基礎胰島素治療, HbA1C 仍未達標, 下面三選一

• 考慮加上速效 或短效 的餐前胰島素治療

• 加上類升糖素肽‐1受體促效劑

• 轉換成二次餐前的預混胰島素

當使用二次注射治療HbA1c 仍未達標

• 將基礎胰島素 + 最大餐速效或短效胰島素的治療轉換成 ”basal‐bolus” 注射治療

• 將二次餐前的預混胰島素轉換成 三次餐前的預混胰島素

 

開始使用胰島素之後,  
Metformin 可以繼續用

Insulin secretagogues 磺醯尿素建議停用 

TZD 建議減藥或停藥,以避免水腫及體重上升


腎功能不良, 依據 eGFR 調整劑量.

http://www.tade.org.tw/Upload/Information/file/7/26.pdf

水果可以吃. 但要適度. 



 

血糖的控制

一、糖尿病定義

甲、診斷(空腹血糖>126任何時刻>20075g OGTT 2hr>200)

Fasting sugar

OGTT

定義

<110

<140

正常

110-126

140-200

IFG/IGT

>126

>200

糖尿病

乙、處置目標:控制空腹血糖80-120mg/dl;睡前為100-140 mg/dlHbA1C7%
丙、初步胰島素劑量:0.5-1 U/kg/day (2/3早上、1/3晚上;每一時間服用2/3NPH1/3RI)
丁、Glucose = 100 + 35 x (HbA1C-5)HbA1C=7.0à140mg/dl
HbA1C=9.0à200mg/dl 

二、Insulin製劑

Insulin

Onset of action (hrs)

Peak effect (hr)

Duration of activity (hrs)

Rapid acting

 

 

 

Lispro

0.25-0.50

0.50-1.50

3-5

Regular

0.50-1.00

2-4

6-8

Intermediate

 

 

 

NPH

1-2

6-12

18-24

Lente

1-3

6-12

18-26

Long-acting

 

 

 

Untralente

4-6

10-16

24-48

PZI

3-8

14-24

24-40

Glargine

4-6

6-24 無明顯峰值

>24

PSRI 1UCover Glu 30mg/dlNPH 1UCover Glu 20mg/dl

三、口服抗糖尿病藥物.  

每一類最多選一樣,最多可mix四種OHA

 

1、Sulfonylureas飯前半小時吃,起始dose多半為0.5#,每2-4wks調整一次,每次調0.5#

 

2、Meglitinide隨餐吃

 

3、Biguanide飯後吃

 

4、Alpha-glucosidase inhibitors飯前吃

 

5、所有的OHA都有肝毒性,但以下OHA可用於肝衰竭病人:Glarenorm, Novonorm, Thiazolidinediones類

 

6、Insulin和OHA的換算:NPH 10U = Sulfonylureas 1# (如NPH16/8 = 2.5#)

 

 

 

四, 低血糖的處理

 

甲、當發生Glu< 50mg/dl時,可定義為低血糖,應住院三天觀察(因為OHA藥效最長三天)

 

乙、Whipple triad:低血糖、有低血糖症狀、且在給糖後可立即回復

 

丙、治療:

 

                            i.                給D50W 3 amp

 

                          ii.                給D10W(1hr給10g sugar),所以100cc/hr ,直到血糖穩定

 

                        iii.                Glucagon 1mg IM SC (副作用:嘔吐), 缺點, 醫院曾有一段時間沒進藥. 

 

丁、若經過以上處置,血糖沒有穩定上升,Glu<45、Insulin<6、C.peptide>0.6,要想到:

 

                            i.                Fasting hypoglycemia: Insulinoma, Toxin, Liver, Renal function↓, Pituitary↓, Cortisol↓, Cortisol<20

 

                          ii.                Postprandial hypoglycemia: 做過腸胃切除的病人

 

這一類的病人,要檢驗 sugar, C.peptide, insulin, pre-insulin, insulin-Ab, HAb1c, Cortisol, Keto body, OHA濃度

 

藥物

每日劑量

每天服用次數

作用時間(hr)

主要副作用

Sulfonylureas(胰島素之secretanalogues)

Hypoglycemia

Weight gain

第一代

 

 

 

Tolbutamide

0.5-1.2g

2-3

12

Acetohexamide

0.25-1.5g

1-2

12-24

Tolazamide

01.-0.5g

1-2

12-24

Chlorpropamide

1.25-20mg

1

36-72

Gliclazide (Diamicron)

160mg

2

 

第二代

 

 

 

Glyburide(Euglucon)

5-40mg

1-2

16-24

Glipizide(Minidian)

1.8mg

1-2

12

Glimerpiride(Amaryl)

8mg

1

24

Meglitinide(刺激insulin分泌)

Hypoglycemia

Weight gain

Repaglinide(Novonorm)

1-16mg

2-4

1-2

Nateglinide(Starlix)

160mg/day (2#tid, max)

3

4

Biguanide(降低肝醣à葡萄糖)

GI intolerance

Lactic acidosis

Metformin(Glucophage)

1.0-2.5g

2-3

6-12

Alpha-glucosidase inhibitors(限制糖類吸收)

GI intolerance

Acarbose(Glucobay)

75-300mg

3

N/A

Miglitol

75-300mg

3

N/A

Thiazolidinediones胰島素增敏劑

Fluid retention, Heaptotoxicity

Rosiglitazone(Avendia)

2-8mg

1-2

12-24

Pioglitazone(Actos)

15-45mg

1

24

2008 台灣腦中風指引[:

 

五、處理血糖基本原則:

1.血糖通常只是bystander:血糖通常只是反映病人身體目前狀況,而非主要的問題,除非單純DM poor control住院調整藥物。血糖高主要的意義在於反應身體的stress,stress可以從輕微的dyspepsia一直到sepsis、trauma、stroke、AMI等等,臨床上碰到最多的是因為新發生的infection,所以處理高血糖最重要的不只是打RI把血糖數據降低,而是要找出引發血糖上升的原因,特別是血糖原本很穩定的病人突然血糖開始上下波動,要處理underlying的問題才能對症下藥。

2. 血糖是否穩定以及血糖對藥物的反應,取決於病人目前的身體stress。

3.血糖在其他疾病的急性期不需要降到完全正常,特別是病人其他疾病不確定時:低血糖遠比高血糖危險的多了,高血糖即使已經300、400,只要病人不是DKA或HHNK發作都沒關係,少數老年患者低血糖只要70、80就會有症狀,不要一開始就想把病人的血糖降到完全正常,特別是新病人剛住院時,完全不清楚之前用藥紀錄和反應時更要小心,門診很多病人compliance很差,不肯乖乖吃藥或打針,血糖也都沒regular測,這種病人血糖控制的目標值不是降到完全正常。

4.Insulin可以猛一點用,其他口服抗糖尿病藥物則要謹慎用:insulin比較好titrate,對血糖的反應也比較容易量化,所以insulin的使用可以比較大膽,其他口服抗糖尿病藥物則因為作用機制大部分在於刺激體內剩餘的insulin功能,所以每個人反應不一,而且其他口服抗糖尿病藥物要有作用必須體內已經累積一定濃度才行,所以急性期建議保守使用。

5.調血糖沒有絕對的守則

6.飲食的內容和時間點很重要:有些新住院病患血糖不穩,可能是吃regular diet而非DM diet,改過來之後就好了。管灌飲食患者標準灌食是一天灌6罐,跟正常情形下一天三餐不一樣,所以要注意測血糖的時間是否和灌食的時間overlapping。

7.缺乏活動與肥胖的病人血糖很難調的好:運動可以改善insulin sensitivity,肥胖會增加insulin resistance,有些血糖控制不良的病患, 鼓勵病患下床活動, 血糖就比較能改善, 減肥對血糖控制非常有效。

8.人體一天根據每人體重不同,約分泌40U的insulin,如果病人一天劑量超過 40U的insulin就表示可能有insulin resistance,不太可能換成純粹OHA control。另有一說是如果需要量超過1 U/kg則代表有insulin resistance,建議加上insulin sensitizer。

9.急性期住院病患血糖的標準測法是一天四次:6:00、10:00、15:00、21:00,其中只有早上6:00那一次是代表真正的AC sugar,其他都只能算PC sugar,目標是把血糖控制在AC:100-150,PC:150-200,超出一點沒關係。

10.Insulin就是insulin,沒有說什麼NPH比RI強的,只是作用時間的長短不同,potency是一樣的。

11.必須使用insulin的情形:type I DM、acute illness、pregnancy、hepatic/renal dysfunction、severe insulin resistance

12.    DM最大的long-term complication是CAD、stroke,而非大家熟知的retinopathy、nephropathy、neuropathy,所以碰到fresh的DM病人要survey這些併發症。

13.有些病人白天血糖很穩,但是奇怪第二天早上的AC sugar就是很高,不管怎麼加晚上的NPH就是打不下來,這有可能是因為凌晨的血糖太低,造成反應性的升糖素、腎上腺素分泌,病人有時會有失眠、盜汗、心悸的症狀,稱Somogyi Effect,診斷法就是測一個凌晨三點的血糖。若病人早上AC sugar特別低,解決法不是調低昨晚的NPH dose,而是睡前要吃點東西。

 

The Somogyi Effect
The Somogyi effect also causes high levels of blood sugar in the early morning. But it usually happens when you take too much or too little insulin before bed, or when you skip your nighttime snack.

 

When that happens, your blood sugar can drop sharply overnight. Your body responds by releasing hormones that work against insulin. That means you’ll have too much blood sugar in the morning. It’s also called rebound hyperglycemia.

六、MDII (multiple dose insulin injection)與IVII (intravenous insulin injection):

1. Insulin 1U約可降20mg/dl的血糖,約合4g的sugar,500ml D5W約含25g的sugar,所以配5U的insulin是這樣來的。那1U降20mg/dl只是概算,需根據病人臨床反應調整,剛開始不宜太大量,可以將控制目標拉高一點,過一兩天後慢慢調整。
 概算法, 1U 皮下注射sc降10-20血糖,1U IV靜脈注射降30血糖(但靜脈注射僅有一小時作用). 

2.RI針對的是PC sugar,NPH則是AC sugar,另外NPH上有提供baseline insulin supply的作用,所以有些人可QD打針。

3.剛開始用RI 4-6U tidAC + NPH 4-6U qN 較安全有效,再視血糖調整。

4.Insulin打下去的反應是在下一次測血糖表現出來,所以這次打的是為了cover下一次的血糖,調整這一次的劑量要根據下一次的血糖值。

5.RI + NPH要換成Mixtard時把總量算出,BBF(before breakfast)打2/3,BD(before dinner)打1/3,再做細微調整。因為Mixtard裡頭含30% RI,70% NPH,所以若病人的問題是飯後血糖較高則Mixtard較難control好。

6.       IVII initial dosage:100U RI in NS 100ml

Type I DM

Sugar

Dose

<80

0

80-120

0.5

120-160

1

160-200

1.5

200-240

2

240-280

3

280-320

4

320-360

5

360-400

6

>400

8

Type II DM

Sugar

Dose

<100

0

100-150

0.5

150-200

1

200-250

2

250-300

3

300-350

4

350-400

5

400-450

6

>450

8

若打不下來則調高scale,先調高血糖的dose比較安全,一次加0.5U開始。

一定要Q2H測血糖,並注意electrolyte特別是K+ 

7. 範例

(1) 每三餐前打RI,總dose=BW x 0.5,每次RI=dose/3

F/U血糖 6:30, 10:30, 15:00, 21:30

(2) NPH+RI,依照NPH:PI=2:1, 早上:晚上=2:1方式分配

F/U血糖 7:00, 11:00, 17:00, 22:00

(3) HM typeHM type= 70% NPH(HN)+30%RI(HR),早:=2:1方式分配

F/U血糖 7:00, 11:00, 17:00, 22:00

(4) IVII, 100U100NS裡面

     <150      Hold

     150-250     1

     250-350     3

     350-450     5

     450-550     7

     550-650     9

  2QH check,調整血糖滴數

三、OAD口服抗糖尿病藥物

1.       20U insulin約等於一顆OAD

2.       若腎功能不好則僅剩Meglitinide可以用,肝功能不好則所有的OHA都不適合。

3.       OAD儘量不要用到maximal dose,因為在中等劑量通常就已經有最大效果了,若仍沒效就是病人該用insulin了,再加大劑量只會增加副作用。

4.       OAD用藥選擇的指標

n   Obese: Glucophage(但年紀>80歲老人家不要使用)

n   Old man: novonorm, glurenorm, glucobay

n   Poor renal function: Repaglinide(novonorm), gliquidone, glucobay

n   Poor liver function: Glucobay, Insulin

5.  SU 磺醯尿素, onset 約需三到五天,所以使用時要有耐性,建議可以和原本的insulin overlapping一兩天等作用上來再停掉insulin

l   EugluconDiabitininitial 5mg qdmaximal 10mg bidduration18 hours,為早期OHA,較易造成低血糖。

l   Diamicroninitial 80mg qdmaximal 160mg bidduration 20 hours

l   Minidiabinitial 5mg qdmaximal 10mg qidduration 12-18 hours

l   Glurenorminitial 30mg qdmaximal 60mg bidduration 8-10 hours

l   Amarylinitial 2mgmaximal 4mg bidduration 24 hours,會有模擬體內insulin分泌的效果,呈現三個peak,另外有study說可以減少insulin resistance,減少CAD risk

4. Meglitinide onset很快,短效,號稱口服的insulin,如果要吃飯才可以吃藥,在飯前5分鐘吃,如果不吃飯則絕對不可吃藥,否則會低血糖。腎功能不好的病人仍可使用。

l   Novonorminitial 1mg tidACmaximal 2mg tidACduration 2-6 hours

l   Starlixinitial 60mg tidACmaximal 120mg tidACduration 4 hours

5.  BG 雙胍類, AC sugar而非PC sugar,所以一般是下午吃效果較好,主要作為佐劑所以用量不用太大,有減肥效果,可改善hyperlipidemia, Metformin 是新診斷糖尿病患的首選藥物, 但老人家不建議初次使用 metformin, eGFR <30 禁用

l   GlucophageMetformininitial 500mg qPMmaximal 1000mg bid

6.Glitazone  insulin sensitizer,另有降低AC sugar的效果。副作用:fluid retention,要合併小劑量利尿劑,心衰竭CHF禁用。

l   Avandia:initial 4mg qd,maximal 8mg qd

l   Actos:initial 30mg qd,maximal 45mg qd,potency和fluid retention都較強

7.Alpha-glucosidase inhibitor:抑制glucose的腸胃道吸收,是最安全的OAD,副作用主要是 GI upset

l  Acarbose、Glucobay:initial 50mg tidAC,maximal 100mg tidAC

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